¿Qué hace tan grave a la Covid-19 en algunos pacientes?

Un equipo de investigación de la Universidad de Córdoba (UCO) y del CSIC ha descubierto que las proteínas accesorias del coronavirus SARS-CoV-2, responsable de la COVID-19, desempeñan un papel muy relevante en la inflamación generalizada y descontrolada que se desencadena en el organismo de los pacientes más graves aquejados por esta enfermedad. Un año después del inicio de la actual crisis sanitaria y gracias a los extraordinarios esfuerzos de los científicos de todo el mundo por desentrañar las incógnitas más relevantes sobre este virus, se ha avanzado bastante en su conocimiento. Pero todavía quedan muchas preguntas sin responder relacionadas con su patogénesis, es decir, con su evolución y con todos los factores que están involucrados en la COVID-19.

Que lo accesorio fuera tan determinante tan solo se sospechaba por la similitud de este SARS-CoV-2 con otros coronavirus ya identificados, pero hasta ahora no se había demostrado. Este descubrimiento permite dar un paso decisivo puesto que, una vez que se ha logrado establecer esa relación directa, será posible bloquear esas proteínas accesorias y evitar los procesos inflamatorios graves a través de tratamientos rápidos y eficientes. La Consejería de Transformación Económica, Industria, Conocimiento y Universidades apoya este proyecto de investigación a través de su convocatoria de ayudas de I+D+i dotada con tres millones de euros y dirigida a  fomentar avances científicos contra la pandemia impulsados por centros y entidades públicos de investigación.

El sistema inmunitario es una compleja maquinaria de células, órganos y tejidos que trabajan perfectamente coordinados para defendernos de la agresión de un patógeno y evitar así la infección y la enfermedad que desencadena. Dicha respuesta no es homogénea en todas las personas, depende de muchos factores como la genética, la edad o el sexo del individuo, pero también del tipo de patógeno al que se ha estado expuesto. 

El coronavirus SARS-CoV-2 cuando intenta alojarse en su huésped lanza una ofensiva capaz de comprometer la eficiencia del cuerpo humano para generar anticuerpos. La entrada del virus en las células del sistema respiratorio se realiza en tiempo récord, se estima en unos diez minutos en células en cultivo, y puede replicarse en el organismo en apenas diez horas.

En la mayoría de casos, nuestras defensas acaban ganando la batalla al coronavirus y la enfermedad cursa como una infección leve. Para combatirlo, el organismo fabrica las denominadas citoquinas, que son un tipo de proteínas generadas como respuesta natural para neutralizar los patógenos. Son, por tanto, imprescindibles para superar cualquier proceso infeccioso. 

Sin embargo, se ha demostrado que este coronavirus favorece, en algunas personas, que ese proceso se descontrole y la barrera defensiva se comporte de manera exagerada, produciendo una tormenta de citoquinas y haciendo que el cuerpo se desoriente y acabe atacando no solo al virus, sino a sus propios tejidos, provocando una cascada de reacciones inflamatorias. Esto ocurre en torno al 20% de las personas que resultan infectadas. El daño que suele producir la tormenta de citoquinas se dirige a los 'órganos diana', que en el caso de la COVID-19 son los pulmones y el riñón preferentemente, aunque también puede atacar al sistema vascular, de manera que el paciente acaba desarrollando una serie de patologías muy graves por las que puede llegar a fallecer. Estos enfermos son los que requieren ingreso en UCI hospitalarias. 

Desde que comenzara la crisis sanitaria, la comunidad científica internacional ha podido identificar este mecanismo de respuesta exacerbada y los efectos que produce en el organismo, pero hasta ahora poco se sabe de cómo se desencadena, de su funcionamiento y de los factores que intervienen en ella. 

Un proyecto que lleva a cabo la Universidad de Córdoba, coordinado por el profesor titular de Genética, Juan José Garrido, en colaboración con la doctora María Montoya, responsable del laboratorio de Inmunología Viral del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, dependiente del CSIC y radicado en Madrid, trata de desentrañar esa incógnita. Esta línea de investigación impulsada desde Andalucía, en la que participa una docena de especialistas en Biología, Veterinaria y Bioquímica, es única en el territorio nacional y en la esfera internacional constituye uno de los pocos proyectos centrados en este objetivo.

Una plataforma de infección in vitro

El coronavirus que ha desencadenado la actual pandemia mundial se compone de tres tipos de proteínas. Las estructurales, esenciales para infectar; las no estructurales, que son claves para propiciar su multiplicación en el interior de la célula; y las accesorias, que, de acuerdo con este estudio, serían las responsables de la inflamación desproporcionada y agresiva que resulta contraproducente para la salud de las personas infectadas. 

Este equipo de investigación ha logrado identificar nueve proteínas de este tipo, de las que cuatro han demostrado ser las más decisivas en la activación de esa respuesta inmune descontrolada. “Solo por el simple hecho de estar presentes en las células, ya sabemos que tienen una implicación directa en esa tormenta de citoquinas”, puntualiza Garrido. “Se trata de un gran avance y ahora debemos estudiar el mecanismo por el que provocan esa inflamación”, ha destacado para añadir que “una vez que ya se conoce que estas cuatro proteínas son causantes de esa respuesta descontrolada, se pueden bloquear y evitar que actúen”.  

Para llegar a este hallazgo, estos científicos han desarrollado en el laboratorio y por ingeniería genética un modelo de infección in vitro, en el que están expresadas dichas proteínas. Las células utilizadas en estos modelos son las implicadas en la defensa primaria de la mucosa de las vías respiratorias y las del endotelio vascular (de las paredes de los vasos sanguíneos). 

Esta plataforma in vitro se está empleando para estudiar el papel de las proteínas accesorias en dos de los principales riesgos asociados a la infección por el coronavirus: la activación desmedida de la respuesta inflamatoria tras la infección y las complicaciones de trombos o de circulación que pueden aparecer tanto en el sistema arterial como en el venoso y que acaban colapsando la función pulmonar.

Nuevos fármacos específicos

Este descubrimiento proporcionará no sólo conocimientos básicos para entender la respuesta del sistema inmune a este virus, sino también una herramienta prometedora para el ensayo de nuevos fármacos con aplicaciones terapéuticas para reducir las respuestas inflamatorias inducidas por el SARS-CoV-2. Al respecto, el coordinador de este proyecto de I+D explica que “la pandemia está obligando a hacer pruebas clínicas, es decir, a medir el alcance de terapias y medicamentos en las UCI. Sin embargo, con este estudio, nosotros tenemos la oportunidad de hacer esos ensayos de forma preclínica”. 

De hecho, este especialista en Genética asegura que su investigación se centra ahora en la evaluación de tratamientos antiinflamatorios capaces de evitar la tormenta de citoquinas tan nociva para el organismo. El modelo de infección in vitro actúa como una especie de banco de pruebas en el que ahora se están analizando las implicaciones de los glucocorticoides, que forman parte del cóctel de medicamentos ya existentes que se está suministrando a los pacientes en las UCI, y el objetivo es también probar nuevos fármacos específicos. “Ahora mismo no existe un tratamiento antiinflamatorio específico contra la COVID, los enfermos reciben una mezcla de fármacos de los que se sabe que funcionan con otros procesos infecciosos”, indica para remarcar que “todos los esfuerzos se han centrado en el diseño de las vacunas”. De ahí la relevancia de esta plataforma in vitro para explorar la efectividad de las terapias, tanto las ya existentes como las futuras. 

En una última fase de desarrollo de este proyecto, Juan José Garrido explica que se pretende dar un paso más ambicioso, analizando mediante este modelo de inflamación in vitro los mecanismos de interacción del coronavirus con otros patógenos oportunistas o estacionales como el neumococo y el de la gripe y conocer cómo influye en la respuesta inmune y en desarrollo de la enfermedad.

Tres millones de la Junta para luchar contra la pandemia 

Este trabajo de la UCO se incluye en los 46 proyectos de I+D+i sobre la COVID-19 subvencionados por la Consejería de Transformación Económica con su línea de tres millones de euros. Del conjunto de iniciativas incentivadas, 31 tienen como responsables a las universidades, mientras que las 15 restantes están impulsadas por fundaciones y centros públicos de investigación.  

Los proyectos elegidos desarrollan  investigaciones en ocho áreas de interés, concentrando el impacto socioeconómico de la COVID-19 el mayor número de iniciativas, con once. El estudio de nuevos materiales y sistemas de detección precoz en la población asintomática se aborda en siete investigaciones, las nuevas terapias de rápida implantación también se analizan en siete y los estudios genómicos y epidemiológicos de la infección y de los mecanismos de transmisión, en otros siete. 

Asimismo, seis proyectos investigan la respuesta inmune, patología y severidad de la infección, cuatro se centran en técnicas de inteligencia artificial aplicadas al análisis y control de la enfermedad, tres dan cobertura a la caracterización celular y molecular del virus y de su ciclo vital y uno a las actuaciones en protocolo y sistemas de organización en gestión logística de emergencias. 

En las 46 iniciativas apoyadas destaca una importante participación empresarial, una colaboración que se lleva a cabo de forma asociada a la entidad pública de I+D destinataria de la ayuda.